Les gens peuvent réagir très différemment à un médicament. Ce qui aide une personne peut rester inefficace chez une autre ou être associé à des effets secondaires graves. La réaction d'une personne dépend entre autres de son profil génétique, qui peut être analysé à l'aide de tests dits pharmacogénétiques.
Des systèmes enzymatiques complexes sont responsables du métabolisme des médicaments. Ils entraînent une transformation des médicaments, et facilitent leur élimination de l'organisme. Certains médicaments (promédicaments) doivent être transformés dans le corps en leur substance active par des enzymes. Des variations dans les gènes de ces enzymes, par exemple des polymorphismes mononucléotidiques, peuvent entraîner une diminution ou une augmentation de l'activité enzymatique et ainsi influencer le métabolisme des médicaments et donc leur concentration et leur effet.
On distingue en principe 4 types d'activité enzymatique (phénotype) :
Dans des études, la relation entre les concentrations de médicaments et la probabilité d'un changement de médication a été examinée chez les patients prenant de l'escitalopram (substrat du CYP2C19) ou du rispéridone ou du vortioxétine (substrats du CYP2D6). Comme on peut le constater, le changement de médicament est plus fréquent chez les phénotypes extrêmes PM et UM, probablement parce que des concentrations trop élevées ou trop faibles de médicaments sont atteintes. Une capacité plus élevée dans le métabolisme des médicaments conduit, avec la posologie standard, à des concentrations plus basses de médicaments et à un risque plus faible de développer des effets indésirables (EI) chez les UM, et inversement chez les PM à une capacité métabolique plus faible, à des concentrations plus élevées et à un risque accru d'EI. [2]
Presque chaque personne possède un ou plusieurs variants génétiques qui influencent son métabolisme médicamenteux. Dans une étude portant sur plus de 1000 patients, 99% d'entre eux présentaient au moins un variant génétique ayant un impact sur la médication [1]. L'incidence des différents variants génétiques peut changer considérablement d'une population à l'autre.
Actuellement, plus de 20 gènes ayant un impact cliniquement significatif sur le métabolisme des médicaments ont été identifiés. Les plus importants d'entre eux sont le CYP2D6, le CYP2C9 et le CYP2C19 de la famille des enzymes cytochromes P450.
[1] Ji, Y. et al. (2016) Preemptive Pharmacogenomic Testing for Precision Medicine : A Comprehensive Analysis of Five Actionable Pharmacogenomic Genes Using Next-Generation DNA Sequencing and a Customized CYP2D6 Genotyping Cascade. The Journal of molecular Diagnostics. 18(3), 438-445., 95(4), 423-432. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.01.003
[2] D'après Jukic M, Milosavljević F, Molden E, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics in treatment of depression and psychosis : an update. Trends Pharmacol Sci. 2022 Dec;43(12):1055-1069. doi : 10.1016/j.tips.2022.09.011. Epub 2022 Oct 25. PMID : 36307251.
