Menschen können sehr unterschiedlich auf ein Medikament reagieren. Was der einen Person hilft, bleibt bei einer anderen vielleicht wirkungslos oder ist mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Wie jemand reagiert, hängt unter anderem von seinem Genprofil ab, welches mit sogenannten pharmakogenetischen Tests analysiert werden kann.
Für den Stoffwechsel von Medikamenten sind komplexe Enzymsysteme verantwortlich. Sie führen zu einer Umwandlung der Medikamente, wodurch sie leichter aus dem Körper ausgeschieden werden können. Einige Medikament werden erst im Körper durch Enzyme in ihre aktiver Wirksubstanz umgewandelt (sog. Prodrugs). Varianten in den kodierenden Genen dieser Enzyme, z. B. sog. Einzelnukleotid-Polymorphismen, können zu einer verminderten oder erhöhten Enzym-Aktivität führen und so die Verstoffwechslung von Medikamenten und damit deren Konzentration und Wirkung beeinflussen.
Es werden prinzipiell 4 Typen der Enzymaktivität (Phänotyp) unterschieden:
In Studien wurde die Beziehung zwischen den Medikamentenkonzentrationen und der Wahrscheinlichkeit eines Medikamentenwechsels bei Patient:innen untersucht, die Escitalopram (Substrat für CYP2C19) oder Risperidon oder Vortioxetin (Substrate für CYP2D6) erhalten. Wie man sieht ist der Wechsel des Medikaments bei den extremen Phänotypen PM und UM häufiger, wahrscheinlich weil zu hohe bzw. zu niedrige Konzentrationen der Medikamente erreicht werden. Eine höhere Kapazität im Arzneimittelstoffwechsel führt bei UMs mit der Standarddosierung zu niedrigeren Arzneimittelkonzentrationen und einem niedrigeren Risiko eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) zu entwickeln und umgekehrt bei PMs zu einer niedrigeren Stoffwechselkapazität, zu höheren Konzentrationen und eine höheren Risiko für UAWs. [2]
Fast jeder Mensch hat eine oder mehrere genetische Varianten, die seinen Arzneimittelstoffwechsel beeinflussen. In einer Studie mit über 1000 Patienten wiesen 99 % mindestens eine genetische Variante auf, die sich auf die Medikation auswirkt [1]. Die Auftreten der verschiedenen genetischen Varianten kann zwischen unterschiedlichen Populationen erheblich variieren.
Derzeit sind über 20 Gene mit klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf den Arzneimittelstoffwechsel identifiziert worden. Die wichtigsten davon sind CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 aus der Cytochrom P450-Enzymfamilie.
[1] Ji, Y. et al. (2016) Preemptive Pharmacogenomic Testing for Precision Medicine: A Comprehensive Analysis of Five Actionable Pharmacogenomic Genes Using Next-Generation DNA Sequencing and a Customized CYP2D6 Genotyping Cascade. The Journal of molecular Diagnostics. 18(3), 438-445., 95(4), 423-432. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.01.003
[2] Nach Jukic M, Milosavljević F, Molden E, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics in treatment of depression and psychosis: an update. Trends Pharmacol Sci. 2022 Dec;43(12):1055-1069. doi: 10.1016/j.tips.2022.09.011. Epub 2022 Oct 25. PMID: 36307251.
